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27/12/2021 0 Comments

Estrés, dinorfinas y dolor

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El estrés suele aparecer entre las muchas variables que se asocian a mayores probabilidades de sufrir dolor y de que este persista en el tiempo. Algunos lo enmarcan dentro de los “factores psicológicos” que pueden influir en el devenir del dolor. No me gusta especialmente esta distinción, pero se haga o no debemos tener muy claro que detrás de todos los factores potencialmente contribuyentes al dolor hay un origen biológico (cambios fisiológicos en nuestro cuerpo).

La entrada de hoy va dedicada a comprender un poco mejor esta relación biológica entre estrés y dolor. ¿Qué cambios acontecen en nuestro organismo cuando nos exponemos al estrés y nos hacen más propensos a sufrir dolor y a que este persista?

Seguro que te suenan las encefalinas y las endorfinas, que nos ayudan a tener menos dolor y a sentirnos bien, ¿no? Las protagonistas en esta publicación son las que podríamos considerar sus “primas las malas”, las dinofirnas.

Lo primero de todo, ¿qué es la dinorfina?

Un péptido opioide endógeno, asociado a estados de aversión y disforia,  que actúa uniéndose a los receptores opioides kappa (KORs), cuya activación parece favorecer estados emocionales negativos (ej. ansiedad, depresión). Por el contrario, se ha observado que cuando se bloquea la señalización de los KORs con antagonistas, los comportamientos aversivos desaparecen. 

Los KORs se encuentran en diversas regiones cerebrales que están involucradas en la percepción de dolor, incluido el núcleo central de la amigadla (CeA). La amigdala forma parte del sistema límbico y controla las emociones y el comportamiento motivacional. Dentro de esta, la parte lateral de la CeA es juega un papel relevante en la regulación de la señal nociceptiva y de los componentes emocionales negativos relacionados con el dolor. 

¿Cómo se incrementan los niveles de dinorfina?

Parece que el estrés juega un papel importante…

En este estudio se demostró que la exposición a agentes estresantes, aumentaba los niveles de dinorfina en CeA derecho. Importante observar que este aumento solo apareció cuando había una condición de hipersensibilidad previa, como la que puede haber cuando hay una lesión/dolor o se consumen demasiados fármacos (en este caso, tras inyectar opiaceos). 

Relación estrés-dinorfina-KOR-dolor

En el último estudio comentado, el estrés produjo un descenso en la modulación condicionada del dolor (DNIC o CPM. Algo característico en personas con dolor recurrente y persistente) en animales que venían de un estado de hipersensibilidad inducida (Mor).

Sin embargo, como puede observarse, cuando se administró un antagonista de los KORs (nor-BNI), de manera sistémica o en el CeA derecho, esta pérdida de DNIC no aconteció con el estrés. 

En otra investigación se encontró que, en condiciones de hipersensibilidad previa, el estrés aumenta los niveles de dinorfina y la activación de KORs en CeA. A su vez, también producía un estado de alodinia, que se normalizaba cuando se administraban antagonistas de los KORs en la CeA (figura A).

Por el contrario, la administración de un agonista de los KORs (U69,593) en la misma región cerebral producía alodinia (figura B).

Otro estudio mostró que la lesión de nervios espinales provocó un estado de alodinia, que no se revirtió con la administración, sistémica o en CeA derecha, de antagonistas de KOR. Lo que sí que produjo el bloqueo de KOR fue la eliminación de comportamientos motivados por la búsqueda de alivio.

Cuando los animales tienen dolor neuropático buscan lugares que asocian a una disminución de dolor (ej- donde se les administra analgésico). Esto no ocurrió cuando se administraron antagonistas de los KORs, lo que sugiere que la aversión al dolor ya había sido aliviada por el bloqueo de KOR. 

Otro hallazgo de este estudio fue que la lesión provocó una desinhibición de la CeA.

El procesamiento de la información que llega a CeA, así como la respuesta que se da, está gobernada por la interacción de diferentes tipos de neuronas excitadoras e inhibitorias. De estas últimas podemos destacar 2 tipos: las neuronas que expresan proteína kinasa C-delta (CeA-PKCδ) y las que expresan somatostatina (CeA-Som). Las 1ª aumentan la nocicepción, las 2ª la reducen. Es posible que la activación de la vía dinorfina-KOR (ej tras lesión), al desinhibir la CeA, provoque una sensibilidad nociceptiva provocada por el aumento la actividad de CeA-PKCδ y la reducción de CeA-Som 

Referencias: Nation K et al Pain (2018); Xie J et al Cephalalgia(2017); Navratilova E et al Pain (2018); Wilson T et al CellPress (2019); Kuner R & Kuner T Physiol Rev (2021) 

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